16/04/2020

Andricopulo: Reposicionamento de fármacos é um caminho possível, mas ainda não há uma solução

Há dezenas de pesquisas em nível global em busca de um fármaco que trate a covid-19 com eficácia. Mas nenhuma certeza por enquanto

Enquanto há dezenas de medicamentos sendo testados por diversos grupos de pesquisa clínica mundo afora para o combate à covid-19, no Brasil, a hidroxicloroquina ganhou as manchetes na semana passada, e passou a ser uma questão mais política do que científica, ao ser abertamente defendida pelo presidente da república.

Mas ainda não existe uma solução para a doença causada pelo novo coronavírus, como explica nesta entrevista, o professor Adriano D. Andricopulo (IFSC-USP), ex-presidente da SBQ (2014-2016), especialista em química medicinal e desenvolvimento de novos fármacos. Ele fala sobre a postura dos médicos e dos cientistas em uma situação de pandemia, e explica os passos da ciência para prover soluções eficientes e seguras para a saúde humana.

Adriano Andricopulo (IFSC-USP): "Vários estudos clínicos estão em andamento no mundo todo para avaliar os benefícios e os riscos do uso destas e de outras substâncias. Em todos os casos, é preciso aguardar os resultados."

Neste momento, qual o melhor caminho a ser perseguido por médicos?
O agravamento do quadro geral da pandemia, com o aumento expressivo do número de infectados e mortos, tem causado pânico geral. No mundo todo, são mais de 2 milhões de casos confirmados, com cerca de 140 mil mortes. No Brasil, já são quase 30 mil casos confirmados, mais de 3 mil somente ontem, com aproximadamente 1,8 mil casos fatais.

Apesar da gravidade do problema, é importante ressaltar que não há vacina e nem medicamento específico para a COVID-19. Havendo, entretanto, a decisão médica de prescrever medicamentos com finalidades terapêuticas distintas das quais existe aprovação, esta prescrição é considerada como pesquisa médica combinada com cuidados profissionais e pesquisa clínica, sendo indispensável a obtenção do consentimento livre e esclarecido do paciente.

É necessário tomar cuidados porque sem evidências claras de que certos medicamentos e protocolos funcionam, o resultado pode ser inútil. O padrão ouro para a pesquisa de novos tratamentos é a realização de ensaios clínicos randomizados, nos quais um grupo é designado aleatoriamente para tomar o medicamento que está sendo testado e o outro grupo recebe um placebo. Um medicamento ineficaz, que não traz benefícios ao paciente, pode causar prejuízos a saúde, porque nenhum medicamento é isento de efeitos colaterais, e em alguns casos, eles podem ser graves. O fato é que a grande maioria dos indivíduos afetados pela COVID-19 não precisa de tratamento e se recupera em casa. Mesmo as pessoas que precisam de internação hospitalar, em grande parte se recuperam com o tratamento intensivo médico e ventilação mecânica.

Como o sr. analisa a questão benefício x risco, em relação ao uso off label de fármacos conhecidos?
Os procedimentos médicos off label utilizam fármacos fora das indicações em bula ou protocolos, seja porque as evidências para tal ainda estão sendo investigadas ou avaliadas pela agência reguladora. A sua prescrição é de responsabilidade do médico.

O exemplo em destaque nas últimas semanas é o da cloroquina (CQ) e de seu análogo simples e menos tóxico, hidroxicloroquina (HCQ). Comercializados no Brasil nas formas de difosfato de cloroquina e sulfato de hidroxicloroquina, são indicados para o tratamento da malária, artrite reumatoide e lúpus. A azitromicina, também muito comentada, é um antibiótico. Testes com esses medicamentos estão sendo realizados em pacientes com a COVID-19, mas ainda não há comprovação científica de sua eficácia e segurança. No Brasil, o uso está liberado em hospitais para pacientes críticos e moderados, mesmo sem estudos conclusivos.

O que preocupa é que o histórico não é bom. Estes medicamentos já foram testados contra outros vírus (dengue, zica, chikungunya, ebola, SARS), com bons resultados iniciais em laboratório, mas sem sucesso em etapas posteriores em animais e humanos. Vários estudos clínicos estão em andamento no mundo todo para avaliar os benefícios e os riscos do uso destas e de outras substâncias. Em todos os casos, é preciso aguardar os resultados.

No caso da CQ e HCQ, nada justifica a correria desenfreada pela compra destes medicamentos, prejudicando as pessoas que realmente precisam dos medicamentos para os tratamentos ativos indicados. Além disso, a automedicação pode representar um grave risco à saúde das pessoas, e por isso, a Anvisa incluiu a CQ e HCQ na categoria dos medicamentos de controle especial. As manifestações tóxicas (efeitos colaterais) estão relacionadas com efeitos cardiovasculares diversos, como vasodilatação, supressão da função miocárdica, arritmias cardíacas e parada cardíaca; além de distúrbios visuais, disfunções renais e hepáticas, e problemas do sistema nervoso central, como confusão e convulsões. Por fim, existe o problema das interações medicamentosas, já que estes medicamentos interagem no organismo com uma variedade de fármacos, podendo resultar em problemas dos mais variados.

Qual o melhor caminho a ser perseguido por cientistas da área, como químicos medicinais, biólogos, bioquímicos, microbiologistas e infectologistas?
Novos tratamentos são urgentemente necessários frente ao cenário assustador atual, mas devemos defender com todas as forças o método científico e as pesquisas clínicas que nos proporcionaram ao longo da história avanços nas mais variadas áreas terapêuticas – mitigando o sofrimento, salvando vidas, e melhorando a qualidade e a expectativa de vida da população mundial. É preciso serenidade para que a ciência possa nos conduzir aos caminhos seguros para tratamentos eficazes e bem-sucedidos diante desta pandemia. Mais do que nunca, as universidades, os cientistas e os profissionais da saúde estão demonstrando a sua importância para a sociedade, pautando suas pesquisas em ensaios pré-clínicos e clínicos conduzidos seguindo métodos científicos bem estabelecidos, com protocolos claros e subordinados a valores éticos.

Reposicionamento de fármacos é um caminho?
O desenvolvimento de novos medicamentos a partir do zero representa uma iniciativa impraticável como resposta imediata para enfrentar esse desafio global. Em meio a aflição geral por soluções, poucas parecem tão promissoras quanto o reposicionamento de fármacos (do inglês, drug repurposing ou drug repositioning), que é uma estratégia usada para identificar novos usos para medicamentos existentes. Uma das grandes vantagens é minimizar o risco de insucesso, uma vez que o medicamento já foi testado em relação à segurança pré-clínica (em animais) e clínica (em humanos). No caso da COVID-19, além de ser uma opção mais segura, pode apresentar outra vantagem fundamental, que é o tempo bastante reduzido de desenvolvimento, uma vez que os testes de avaliação de segurança já foram concluídos com sucesso, bem como os processos de formulação e produção em escala industrial. Os investimentos são consideravelmente menores, e embora este seja um fator importante, não pode ser considerado relevante no caso da pandemia mundial do novo coronavírus. O tratamento de certas doenças com fármacos reposicionados pode incluir o uso de uma combinação de medicamentos, como no caso da terapia do HIV/Aids, na década de 1990.

A estratégia de reposicionamento de fármacos consiste em três etapas fundamentais: (i) contextualização da hipótese para a identificação de uma nova molécula para uma dada indicação; (ii) investigação dos efeitos da molécula em modelos pré-clínicos; e (iii) avaliação da eficácia em ensaios clínicos de fase II, assumindo-se que os dados de segurança dos estudos de fase I da indicação original são suficientes. As abordagens modernas de química medicinal e planejamento de fármacos são especialmente úteis na primeira etapa, com amplo conjunto de métodos experimentais e computacionais que são cada vez mais usados de forma sinérgica.

As pesquisas de aplicações de reposicionamento podem revelar novos alvos biológicos e mecanismos bioquímicos e moleculares, contribuindo, assim, para a progresso da ciência na área de fármacos e medicamentos. Apesar de pouco conhecido do público em geral, o reposicionamento de fármacos não é uma estratégia nova. Por exemplo, a zidovudina (1987), originalmente considerada para o tratamento do câncer, foi o primeiro tratamento aprovado para o HIV/AIDS. A sildenafila (Viagra), em 1998, foi o primeiro tratamento eficaz por via oral para a disfunção erétil. Já a talidomida, marco de uma tragédia que mudou os rumos da indústria farmacêutica no início da década de 1960, é usada na terapia do eritema nodoso leproso (1998) e do mieloma múltiplo (2006).

Em seu laboratório, qual a grande preocupação hoje?
Estamos atentos aos desafios e as novidades científicas que cercam a COVID-19, e não vamos medir esforços para oferecer toda e qualquer contribuição possível. Essa é uma prioridade nossa. Já temos colaborações em andamento com parceiros do Brasil e exterior em alguns estudos experimentais e computacionais. Estamos trabalhando também para assegurar a continuidade de nossas atividades de pesquisa em áreas estratégicas como as doenças tropicais negligenciadas e câncer. O trabalho do dia a dia ainda é intenso na orientação e apoio a cientistas, médicos, instituições/organizações e à imprensa. Também nos preocupamos ativamente com ações sociais, por exemplo, como a produção de máscaras caseiras para distribuição gratuita a comunidade.

O que mais precisa ser dito sobre o tema tratamentos e vacinas?
A ciência não pode gerar ilusões, ela deve levar ao entendimento e a compreensão com base em evidências científicas.

Para aqueles que querem um mundo sem vacinas, este é o mundo sem apenas uma vacina. As notícias mais recentes indicam uma colaboração promissora entre a GSK e a Sanofi para a realização de testes clínicos até o final do ano, com possibilidade de uma nova vacina no segundo semestre de 2021. A Pfizer anunciou prováveis testes em humanos para agosto, mas não há previsão de lançamento de uma nova vacina até o segundo semestre de 2021. No mundo todo são cerca de 80 programas em andamento para o desenvolvimento de vacinas. Destes, cinco estão em fases clínicas, embora esse número possa aumentar nas próximas semanas. O fato é que não teremos uma vacina tão cedo. Vale lembrar que a primeira vacina aprovada contra o vírus ebola levou cerca de cinco anos para o seu desenvolvimento.

Em relação aos medicamentos, grandes esforços internacionais estão em andamento com aproximadamente 40 tratamentos. Além da dupla CQ e HCQ, outros medicamentos contra o coronavírus estão em estudo no momento. Exemplos são o antiviral remdesivir; um coquetel dos antirretrovirais lopinavir e ritonavir em combinação com o antiviral arbidol ou a ribavirina, usada no tratamento da influenza; e o interferon beta-1a, usado na terapia da esclerose múltipla; além do antiparasitário ivermectina; do anticoagulante heparina; dos antivirais atazanavir e favipiravir; até o uso de plasma sanguíneo com anticorpos de pessoas que se curaram do vírus.


Texto: Mario Henrique Viana (Assessoria de Imprensa da SBQ)